академик РАМН
А. Н. Климов
(рук.1976-1995 гг.)

Руководитель отдела
профессор, д.м.н.
 А. Д. Денисенко

тел.: (812)234-9341
E-mail: biochem@iem.sp.ru

Отдел биохимии основан в 1891 году М. В. Ненцким, который и руководил им до 1901 года. В последующем отдел возглавляли такие выдающиеся биохимики, как Б. И. Словцов (1918-1924 гг.), С. С. Салазкин (1925-1931 гг.), В. С. Гулевич (1931-1932 гг.), П. А. Ашмарин, В.А. Энгельгардт (1945-1951 гг), академик АМН СССР В. С. Ильин (1951-1976 гг.), академик РАМН А. Н. Климов (1976-1995 гг.). С 1995 года работу Отдела возглавляет профессор док. мед. наук А. Д. Денисенко.

Нынешнее направление исследований Отдела было заложено академиком РАМН, Почетным доктором ИЭМ А. Н. Климовым в 1962 году, когда им была организована лаборатория липидного обмена (по инициативе академика Н. Н. Аничкова) с целью развития исследований в области атеросклероза. Создание новой лаборатории привело к организации впервые в нашей стране широкого комплекса исследований биохимических механизмов развития этого заболевания. Впоследствии весь Отдел биохимии под руководством А. Н. Климова включился в изучение обмена липидов, липопротеинов и патогенеза атеросклероза.

Таким образом, основным направлением исследований отдела является изучение патогенеза атеросклероза — биохимических, молекулярно-биологических и морфологических аспектов этого заболевания, а также поиск новых способов лечения атеросклероза и его осложнений.

В Отделе 2 лаборатории:
• лаборатория липопротеинов (рук. — проф., д.м.н. А. Д. Денисенко),
• лаборатория регуляции липидного обмена (рук. — проф., д.б.н. А. П. Перевозчиков).

За это время в Отделе был проведен ряд крупных исследований, принесших ему мировую известность. Одним из первых достижений отдела было доказательство того, что липопротеины проникают в сосудистую стенку целой частицей. Используя различные методические подходы, группе сотрудников под руководством А. Н. Климова удалось опровергнуть существовавшую в то время точку зрения о пассивном переносе холестерина с плазменных липопротеинов на какие-то акцепторы в интиме артерий и убедительно доказать, что липопротеиновая частица проникает в стенку сосудов целиком и уже в интиме подвергается целому ряду метаболических изменений. Использование гисто- и электронно-микроскопической радиоавтографии позволило изучить механизмы и пути транспорта липопротеинов в сосудистую стенку.

Одно из крупнейших достижений Отдела — создание аутоиммунной теории патогенеза атеросклероза. В ее основе лежит появление аутоантигенности у липопротеинов, образование аутоантител к липопротеинам и формирование аутоиммунных комплексов липопротеин-антитело. Впоследствии было выяснено, что причиной развития аутоиммунного ответа на липопротеины является их модификация, в первую очередь в результате перекисного окисления липидов. Полученные данные позволили разработать и внедрить в клиническую практику два способа лечения больных атеросклерозом, направленных на снижение концентрации аутоиммунных комплексов липопротеин-антитело в крови больных. Эти исследования в 2003 году были отмечены Государственной премией РФ в области науки и техники (лауреаты Государственной премии РФ — А. Н. Климов, А. Д. Денисенко, В. А. Нагорнев).

При изучении перекисной модификации липопротеинов в Отделе было впервые установлено, что липопротеины высокой плотности предупреждают перекисное окисление атерогенных липопротеинов низкой плотности. Впоследствии защитное действие липопротеинов высокой плотности было подтверждено и в других лабораториях мира.
Продолжается начатое в 1975 году популяционное исследование, посвященное выяснению роли нарушений липидного обмена и других факторов риска в развитии ИБС и в смертности населения г. Санкт-Петербурга. Под наблюдением находится около 10 тыс. жителей города. Это одна из крупнейших в мире популяционных выборок. Установлено, что на смертность от ишемической болезни сердца кроме концентрации общего холестерина значимое влияние оказывает возраст, артериальное давление и масса тела.

В лаборатории липопротеинов продолжается изучение типов модификаций липопротеинов, приводящих к развитию аутоиммунного ответа. В последние годы было установлено, что кроме перекисного окисления в организме человека происходят и другие модификации липопротеинов, такие как ацетилирование, гомоцистеинирование и др. Установлено, что антилипопротеиновые антитела модулируют атерогенные эффекты модифицированных липопротеинов.

Совместно с лабораторией атеросклероза им. Н. Н. Аничкова на модели перитонеальных макрофагов мыши было показано цитотоксическое действие окисленных липопротеидов и иммунных комплексов, содержащих данные частицы. При этом иммунный комплекс индуцировал гибель клеток преимущественно по пути некроза, в то время как в присутствии самих окисленных липопротеинов наблюдался, в основном, апоптоз макрофагов. В настоящий момент основное внимание уделяется изучению способности липопротеинов высокой плотности предупреждать апоптоз макрофагов.

Продолжается исследование механизмов развития дислипопротеинемий, выяснение роли наследственных факторов в нарушении обмена липидов. Изучается роль адипокинов – секретируемых белков жировой ткани в патогенезе дислипидемии при метаболическом синдроме. В исследованиях, проведенных совместно с клиникой ИЭМа, впервые установлена обратная связь между концентрациями в крови адипонектина и неэстерифицированных жирных кислот. Показано, что ведущими факторами, связанными с формированием инсулинорезистентности, являются снижение уровня в крови адипонектина, повышение содержания лептина и жирных кислот. В настоящее время проводится изучение влияния адипонектина на липидный обмен в культуре гепатоцитов человека.

В последние годы в лаборатории значительное внимание уделяется изучению роли нарушения метаболизма аминокислот в атерогенезе. Показано, что у жителей г. Санкт-Петербурга повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови является независимым фактором риска развития клинических проявления атеросклероза (ишемическая болезнь сердца, атеросклероз мозговых сосудов и сосудов нижних конечностей). Установлено, что основными причинами развития гипергомоцистеинемии у жителей г. Санкт-Петербурга являлись дефицит фолиевой кислоты или витамина В12, гомозиготность по термолабильному аллелю метилентетрагидрофолатредуктазы, заболевания почек. Нормализация уровня гомоцистеина в крови оказывает благотворное влияние на клиническое течение ишемической болезни сердца. В настоящий момент проводится изучение роли асимметричной формы диметиларгинина в атерогенезе.

Лаборатория регуляции липидного обмена (сотрудники лаборатории) была создана в отделе биохимии в 1997 г. Основным направлением исследований лаборатории является регуляция экспрессии гена и синтеза аполипопротеина А-I (апоА-1) — основного белка антиатерогенных липопротеинов высокой плотности. В гене аполипопротеина А-I выявлены новые неизвестные ранее регуляторные участки, осуществляющие тканеспецифический контроль экспрессии этого белка. Методом ПЦР в режиме реального времени показана экспрессия гена apoA-I у взрослых мышей линии C57Bl/6 наряду с известными тканями (печень, тонкий кишечник) дополнительно в ряде тканей и органов (почки, лейкоциты, некоторые отделы головного мозга). Разрабатываются подходы к генетической коррекции нарушений липидного обмена за счет привнесения в организм добавочных копий гена аполипопротеина A-I с помощью невирусных методов переноса. Выделено и охарактеризовано новое семейство факторов транскрипции, которые регулируют экспрессию ряда генов, кодирующих белки, участвующие в обмене липидов и липопротеинов.

В последние годы особое внимание лаборатории сконцентрировано на изучении влияния воспалительных факторов на экспрессию аполипопротеина А-1 в различных тканях. Впервые выявлена экспрессия апоА-1 в клетках моноцитарно-макрофагального ряда человека. Установлено, что в отличие от гепатоцитов, в которых провоспалительный цитокин TNFподавляет продукцию апоА-1, в клетках моноцитарно-макрофагального ряда TNFнаоборот, вызывает стимуляцию экспрессии аполипопротеина. Показано вовлечение некоторых сигнальных путей и транскрипционных факторов в указанные эффекты цитокина. Установлено, что эндогенно синтезирующийся в макрофагах апоА-1 связывается с кассетным транспортером АВСА-1, что может способствовать повышению стабильности АВСА-1, участвующего в обратном транспорте холестерина из макрофагов. Проводится также изучение влияния на экспрессию апоА-1 в различных тканях другого воспалительного медиатора - бактериального липополисахарида.

Исследования, проводимые в обеих лабораториях, ежегодно поддерживаются грантами РФФИ и министерством науки и образования РФ и входят в состав плановых тем научно-исследовательской работы НИИЭМ СЗО РАМН.