Прогностический подход к изучению лекарственных взаимодействий с перфторуглеродными искусственными кровезаменителями (ПФУ ИКЗ)

Д.А.Бирюков
акад.РАМН
(рук. 1950-1969)

Н.Н.Василевский
чл.-корр.РАМН
(рук. 1969-1996)

Лекарственные препараты стали неотъемлемой частью современной среды обитания человека. Химическое многообразие фармацевтических средств диктует необходимость подхода к анализу взаимодействий организма и лекарства с позиций выявления неспецифических закономерностей, имеющих обобщающее и прогностическое значение. Эта проблема особенно остро стоит в области инфузионной терапии, где несколько лекарственных веществ попадают в кровяное русло практически одновременно. При этом они могут вступать в различные взаимодействия, что приводит к изменению их фармакокинетики и конечных лечебных эффектов.

Применение кровезамещающих препаратов в инфузионной терапии, с одной стороны, сегодня, когда мир один за другим сотрясают масштабные природные и техногенные катастрофы, когда такие социально значимые инфекции как СПИД и гепатит получают все более широкое распространение, чрезвычайно актуально. С другой стороны, препараты крови являются дорогими, не в состоянии гарантировать полную безопасность пациента. Альтернативу донорской крови составляют искусственные кровезаменители, обладающие способностью транспортировать газы крови, прежде всего, кислород и углекислый газ.

Россия совершила прорыв в области медицинских технологий создания искусственных кровезаменителей: в нашей стране разработан, имеет промышленное производство и с 1996 г. разрешен к медицинскому применению кровезаменитель Перфторан (производства ОАО НПФ «Перфторан», г. Пущино Московской области). На сегодняшний день российский кровезаменитель «Перфторан» – единственный в мире перфторуглеродный кровезаменитель, прошедший все фазы клинических испытаний и разрешенный для медицинского применения.

В процессе практического применения Перфторана проявила себя проблема возникновения в ряде случаев нежелательных лекарственных взаимодействий при комплексном применении кровезаменителя и фармакотерапевтических средств. В разработке этой проблемы отечественные ученые имеют лидирующие позиции в мире, поскольку, в силу объективных причин, основное внимание разработчиков искусственных кровезамещающих сред за рубежом в настоящее время сконцентрировано на задачах доклинического изучения созданных образцов и скорейшего проведения их через стадии клинических испытаний. Проблема фармакокинетической интерференции еще не встала перед зарубежными исследователями со всей остротой, но можно с уверенностью сказать, что в ближайшем будущем на нее уже будет обращено пристальное внимание.

На сегодня преимущество Российской науки состоит в том, что мы имеем готовый препарат и можем его использовать в качестве прототипа для изучения взаимодействий кровезаменителя и лекарств с тем, чтобы в дальнейшем оптимизировать как практическое применение искусственных газотранспортных кровезамещающих сред, так и создание новых препаратов этой группы.

Широта области применения перфторуглеродных кровезаменителей определяет многообразие лекарственных препаратов, которые потенциально могут быть использованы в комплексе с ними. Очевидно, что в такой ситуации эмпирический подход к оценке лекарственных взаимодействий окажется нерезультативным. Решение проблемы представляется возможным лишь путем проведения комплексного исследования, которое позволит выявить закономерности, лежащие в основе фармакокинетической интерференции, и на их основе разработать методологию прогнозирования лекарственных взаимодействий в условиях сочетанного использования кровезаменителей и фармакотерапевтических средств.

Обзор литературных данных и собственные наблюдения о влиянии кровезамещающих эмульсий на поведение лекарств в организме свидетельствуют о том, что действие перфторуглеродов (ПФУ) на фармакокинетику лекарств не является однотипным, проявляется на одном из важных этапов фармакокинетики – на этапе распределения и зависит от собственных свойств лекарственных веществ.

Широкий спектр показаний к применению ПФУ кровезаменителей определяет обширный перечень фармакологических препаратов, которые могут использоваться в комплексе с ним. Данные литературы, относящиеся к исследованию взаимодействий, носят эмпирический и фрагментарный характер и не позволяют сделать обобщающих и прогностических выводов. К тому же они проводились в 80-х годах прошлого столетия на модели препарата Fluosol, и после неудач, постигших его клинические испытания, работы по изучению взаимодействий кровезаменителя и лекарств были прекращены. За это время в России произошел прорыв в области создания и внедрения искусственного кровезаменителя Перфторан, что позволяет нам выйти не только на лидирующие позиции по клиническому применению перфторуглеродных кровезамещающих препаратов, но и стать пионерами в проблеме лекарственных взаимодействий с ними.
На сегодня преимущество Российской науки состоит в том, что мы имеем готовый препарат и можем его использовать как прототип для изучения указанных взаимодействий. Основное внимание разработчиков кровезаменителей за рубежом в настоящее время сконцентрировано на задачах скорейшего проведения созданных образцов через стадии доклинического изучения и клинические испытания. В связи с этим, проблема фармакологических взаимодействий перед зарубежными исследователями еще не встала со всей остротой, но можно с уверенностью сказать, что в ближайшем будущем на нее уже будет обращено пристальное внимание.

В поддержку высказанного суждения свидетельствует тот резонанс, который имело участие авторского коллектива в работе международного симпозиума “International visions on blood substitutes” - Parma, 2006, September 17th-20th , проводимом ежегодно международным консорциумом в контексте рамочной программы EuroBloodSubstitutes. Так, в программу следующего XI симпозиума по кровезаменителям, который пройдет в Китае в октябре 2007 г. под девизом “From Blood Substitutes to Oxygen Therapeutics” будут впервые включены вопросы фармакокинетического взаимодействия, которые ранее в рамках форума не затрагивались. Признание международным научным сообществом важности и перспективности работ в выбранном направлении диктует необходимость проведения дальнейших исследований на современном научно-методическом уровне.
В связи с этим, разработка методических подходов к решению проблемы занимает важное место в проводимой работе. С целью поиска современных методологических решений был проведен анализ мировой литературы, посвященной исследованию новых и уже существующих лекарственных средств. Изучение литературы показало, что в современной фармакологии отчетливо сформировалось направление, связанное с разработкой и внедрением разного рода прогностических подходов. Это обусловлено, с одной стороны, мощным прорывом информационных технологий, что позволило решать ранее невыполнимые задачи, связанные с трудоемкими вычислениями.

Другим фактором, стимулирующим развитие предиктивной методологии, является существенный экономический эффект. Благодаря внедрению этого подхода, значительно снизилась стоимость и повысилась эффективность разработки новых лекарственных средств. Прогностические исследования позволяют отбраковывать вещества с нежелательными свойствами на ранних этапах доклинического исследования, не прибегая к дорогостоящим и трудоемким экспериментам на животных. До исследования на животных доходит лишь небольшая часть веществ, предлагаемых в качестве кандидатов.

Одним из основных инструментов прогностического подхода является компьютерное моделирование биомолекулярных и фармакокинетических процессов. Моделирование и прогнозирование реализует возможности молекулярной механики, квантовой химии, пространственного моделирования, расчета связей между структурой и активностью. Второй компонент предиктивного подхода – это исследовательская технология высокоэффективного скрининга (High Throughout Screening, HTS), использующая нетрудоемкие и информативные методы исследований in vitro и in silico в высокопроизводительном исполнении.

Третьей составной частью предиктивной методологии являются методы статистического анализа Data Mining, дающие возможность анализировать большие массивы данных, получаемых в подобных исследованиях. Системы Data Mining интегрируют в себе, как правило, несколько подходов, но в каждом из них есть какой-то ключевой компонент, на который делается главная ставка. В качестве одного из таких компонентов, получившего широкое применение при создании прогностических моделей, являются нейронные сети. Одним из недостатков нейросетевого алгоритма, ограничивающего его использование при изучении живых систем, особенно на высших уровнях организации живого, является необходимость иметь очень большой объем обучающей выборки. Другая проблема статистического анализа и моделирования биологических процессов связана с высокой «зашумленностью» получаемых данных, что обусловлено многообразием и сложностью живых систем, внешними возмущениями, а также погрешностями измерений.

Типичным подходом в моделировании является выбор близкой к реальным процессам математической модели и внесение в нее различных «помех», относящихся к грубости модели и характеризующих неконтролируемые внешние возмущения. Процесс выбора оптимальных параметров модели является составной частью теории оценивания, которая в конце прошлого века получила мощный импульс в развитии при синтезе адаптивных систем, способных успешно функционировать в условиях априорной неопределенности о свойствах внешней среды. Новый алгоритм в англоязычной литературе получил название одновременно возмущаемая стохастическая аппроксимация (Simultaneous Perturbation Stochastic Approximation, SPSA), в русскоязычной – рандомизированный алгоритм стохастической аппроксимации. Разработка данного алгоритма, в значительной мере, базируется на работах одного из участников предлагаемого проекта профессора О.Н.Граничина (1988, 1989, 1992), а также на трудах Б.Т.Поляка, А.Б.Цыбакова и А.В.Гольденшлюгера (1990, 1992).

Разработанные алгоритмы позволяют выполнять аппроксимацию процесса при почти произвольных (стохастических) возмущениях в системе, обеспечивая заданный уровень точности, и при этом позволяют существенно сократить (по сравнению с классическими схемами) число измерений, необходимое для оптимизации исследуемой функции.

страница Н.Н.Пшенкиной

на страницу "фармакологические факторы"