|
|
|
|
|
|
|
|
|
Академик АМН СССР
|
Отдел фармакологии был создан в 1948 году под руководством Героя Социалистического Труда, академика АМН СССР (РАМН) С.В.Аничкова. Бок о бок с ним в стенах Отдела работали такие известные исследователи как академик АМН СССР В. М. Карасик, член-корреспондент АМН СССР Н.В.Хромов-Борисов, член-корреспондент РАМН И.С.Заводская. В настоящее время Отдел нейрофармакологии им. С.В.Аничкова является одним из крупнейших в России научно-исследовательских центров, занимающихся фундаментальными исследованиями в области фармакологии. С 1992 года руководителем отдела является член-корр. РАМН, з. д. н. РФ, док. мед. наук Н.С.Сапронов. Отдел состоит из 2 лабораторий: лаборатории фармакологии висцеральных систем (рук. — чл.-корр. РАМН, Н.С.Сапронов); лаборатории химии и фармакологии лекарственных средств (рук. — з. д. н. РФ, профессор, док. мед. н. Н.А.Лосев). С.В.Аничков нередко повторял, что фармакология — это, в конечном итоге, фармакология центральной нервной системы. Поэтому важнейшим направлением в работе Отдела является изыскание и изучение механизма действия новых нейротропных средств. Создание лекарственного вещества представляет собой сложный многостадийный процесс, который включает молекулярно-патогенетические исследования, выбор молекулярной мишени, конформационный анализ и синтез, скрининг, фармакологический анализ, изучение фармакодинамики, фармакокинетики и метаболизма, токсикологические исследования, выяснение механизмов действия, доклинические и клинические испытания. Вот почему многопрофильность исследований является отличительной чертой Отдела нейрофармакологии. Совместные усилия химиков, фармакологов и биохимиков позволяют успешно осуществлять направленный поиск новых высокоэффективных лекарственных соединений на основе подражания существующим в природе и живом организме биологически активных веществ. В последнее десятилетие в Отделе на основе концепции о реципрокности между М- и Н-холинорецептивными системами разработано и получено более 20 патентов на оригинальные способы лечения частичной атрофии зрительного нерва, неврита слухового нерва, бронхо-обструктивного синдрома, гипертонической болезни, паркинсонизма, детских церебральных параличей, обострений язвенной болезни и т.п.
В последние годы ключевые компоненты системы регуляции экспрессии генов стали рассматриваться как перспективные фармакологические мишени. Разработки отдела в этой области связаны с изучением протеинкиназы СК2 (казеинкиназы II). Благодаря множественности белков-мишеней СК2 находится «на перекрестке» многочисленных сигнальных путей (рис. А) и контролирует практически все стороны клеточного метаболизма. СК2 является проводником внешних сигналов в ядро. Путем фосфорилирования ядерных рецепторов (рис. В) стероидных и тиреоидных гормонов СК2 регулирует экспрессию гормонозависимых генов. СК2 фосфорилирует компоненты транскрипционного комплекса (рис. С) и регулирует экспрессию генов на уровне структуры хроматина, т.е. является неспецифическим эффектором генной экспрессии. В отделе разработаны новые избирательные активаторы и ингибиторы СК2, 1-алкил-4,5-ди(N-метилкарбамоил) имидазолы. Эти вещества используются как фармакологические зонды для изучения роли СК2 в механизмах синаптической пластичности (рис. Д). Учитывая, что ядерными мишенями СК2 являются: архитектурные факторы хроматина (HMG, UBF, TBP), факторы сборки нуклеосом и молчания хроматина (NAP-1/2, HDAC1/2, HP-1), ферменты, осуществляющие АТФ-зависимые микро и макро манипуляции ДНК (ДНК-лигаза, ДНК-топоизомераза II), компоненты протеасомного комплекса, играющие важную роль в ремоделировании хроматина (рис.С2), предполагается, что активаторы СК2 индуцируют «открытое» состояние хроматина, облегчают экспрессию генов при обучении и способствуют консолидации долговременной памяти. Регуляторные функции СК2 изменяется при долговременной адаптации, обучении, аномальном эмбриогенезе и старении (ссылка на 1). На этих моделях показан высокий нейропротекторный потенциал модуляторов СК2.
Характерной чертой современной фармакологии является приоритет молекулярных исследований. Применение методов молекулярной механики и теоретического конформационного анализа дает возможность моделировать лиганд-рецепторное взаимодействие. В Отделе осуществляется синтез лигандов различных подтипов рецепторов возбуждающих аминокислот. В последние годы созданы новые антагонисты (производные гетероциклических дикарбоновых кислот), "супеpкислые" агонисты (производные N-фталамоил L-глютаминовой кислоты) и частичные агонисты (производные N-замещенной аспарагиновой кислоты) NMDA рецепторов, обладающие, в зависимости от дозы, способностью ингибировать или блокировать NMDA-индуцированые судороги. С использованием этих веществ смоделирован активный центр NMDA-рецептора и взаимодействие рецептора с молекулами агонистов и антагонистов. Модель узнающего сайта NMDA-рецептора позволяет получить не только качественные, но и количественные характеристики взаимодействия лиганда с молекулярной мишенью и в конечном итоге конструировать молекулы с заданным типом биологической активности. С нарушениями ВАК-ергической передачи связывают развитие эпилепсии, болезни Альцгеймеpа и хоpеи Гентингтона, психотических и депpессивных состояний. Возможность вмешиваться в работу этой системы создает предпосылки для успешной коррекции ишемических состояний, судорожных и дегенеративных заболеваний мозга. С использованием топографической модели связывающего сайта ионного канала Н-холинорецептора в Отделе синтезируются высокоизбирательные Н-холиноблокаторы парасимпатических ганглиев. Применение последних позволяет снизить нежелательные центральные эффекты, сохранив, при этом функции периферических М-холинорецепторов, что обеспечивает способность органа к саморегуляции. Следуя традициям, в Отделе ведется поиск блокаторов протон-активируемых ионных каналов, которые могут представлять практический интерес в качестве анальгетиков. Осуществляется также поиск новых веществ позитивного и негативного типа действия, влияющих на дофаминергическую систему.
|
Руководитель
отдела
Современные
представления о качестве жизни требуют значительного повышения
эффективности лечения не только заболеваний центральной нервной системы,
но и лечения длительно текущих висцеральных расстройств нейрогенной
природы (заболевания сердечно-сосудистой, гастро-дуоденальной систем и
других). Поэтому в Отделе ведется поиск веществ и изучаются возможности
оптимизировать течение висцеральных патологий веществами, действующими в
области синаптической передачи, и веществами метаболического типа действия
(производные таурина, уридина, имидазолдикарбоновой кислоты). За последние
годы синтезированы новые производные серосодержащей аминокислоты таурина,
среди которых обнаружены соединения, обладающие антигипоксическими,
антиишемическими, антиатеросклеротическими, кардиопротекторными и
нейропротекторными свойствами, разработан и запатентован стимулятор
тканевого энергетического метаболизма крамизол, противомикробный препарат
широкого спектра действия иксин и высокоэффективный антигельминтик.
С помощью избирательных модуляторов СК2,
1-алкил-4,5-ди(N-метилкарбамоил) имидазолов был изучен сигнальный каскад
СК2. Показано, что этот процесс включает автофосфорилирование и активацию
СК2, фосфорилирование транскрипционного фактора HMG14 и миозинподобных
белков хроматина, изменение конформации и транскрипционной активности
хроматина, синтез и фосфорилирование синаптосомальных белков. Сигнальный
каскад СК2 изменяется при долговременной адаптации, обучении, аномальном
эмбриогенезе и старении. Учитывая, что СК2 интегрирует внешние сигналы и
передает их в ядро, предполагается, что модуляторы СК2 могут имитировать
гормональную регуляцию экспрессии генов мозга и оптимизировать
генетический контроль синаптической пластичности и долговременной памяти.
Таким образом, применение модуляторов СК2 представляется новым подходом
для фармакологической коррекции нарушений памяти, в основе которых лежит
снижение экспрессии генов.
