История создания ИЭМ весьма примечательна. В ноябре 1885 г. своей взбесившейся собакой был укушен офицер гвардейского корпуса, которым командовал Принц  А.П.Ольденбургский. По распоряжению и на средства Александра Петровича, офицера ( в сопровождении военного врача Н.А.Круглевского), направили в Париж для лечения, в лабораторию Луи Пастера, (c которым принц был знаком лично), где первые прививки были проведены лишь за несколько месяцев до этого. Круглевскому было также поручено ознакомиться с приемами приготовления "яда бешенства". Тогда же, с целью распространения в России открытого Пастером "способа борьбы с водобоязнью", Ольденбургский поручил ветеринарному врачу К.Я.Гельману осуществить опыты на кроликах, зараженных бешенством.
Лаборатория для проведения научных исследований была организована при ветеринарном лазарете лейб-гвардии конного полка, размещавшемся в здании на углу Конногвардейского бульвара и Благовещенской площади. Работа по пассивированию полученного из Парижа вируса началась 13 июня 1886 г., а спустя месяц "Станция предупредительного лечения водобоязни по способу Пастера" была официально открыта. Помимо приема больных и изготовления антирабической вакцины (для прививок против бешенства), постепенно развертывалась научно-исследовательская работа. Здесь впервые в России были предприняты систематические исследования патогенных микробов и разрабатывались меры борьбы с инфекционными болезнями. В то же время, ни помещение ветеринарного лазарета, ни штатные возможности, поскольку она содержалась на личные средства А.П.Ольденбургского, не позволяли развернуть исследования достаточно масштабно. В 1888 г. в Париже был открыт Пастеровский институт. Вскоре и в Германии создается Гигиенический институт народного здравия, руководимый Р.Кохом. Такой же институт в России задумал и Ольденбургский.
Принц обратился к Александру III, и 2 ноября 1888 года было получено "соизволение" на учреждение при состоявшей под попечительством принца с 1881 года Свято-Троицкой общины сестер милосердия заведения, подобно существующему в Париже институту Пастера, "без отпуска средств от казны". После получения разрешения императора, Ольденбургский приобрел на личные деньги на Аптекарском острове участок земли с несколькими постройками.

 
Главной задачей института предполагалось определить изучение причин возникновения различных инфекционных заболеваний и разработку способов рациональной борьбы с ними. 8 декабря 1890 года институт был освящен и торжественно открыт. Ему было пожаловано название "Императорский Институт Экспериментальной Медицины", а принц А. Ольденбургский назначен его попечителем. В составе института было 6 отделов: Физиологии (зав. И.П.Павлов), Химии (зав.М.В.Ненцкий), Общей бактериологии (зав. С.Н.Виноградский), Патологической анатомии (зав. Н.В.Усков), Сифилидологии (зав. Э.Ф.Шперк) и Эпизоотологии (зав. К.Я.Гельман), а также Прививочное отделение (зав. В.А.Краюшкин) и Научная библиотека (зав. В.Г.Ушаков).

В течении последующих 110 лет Институт экспериментальной медицины превратился в один из ведущих медико-биологических исследовательских центров, объединивший плеяду выдающихся ученых, работающих в разнообразных областях естественных наук, выполняющих исследования на всех уровнях, от организма до молекул.

В 1944 была образована Академия Медицинских наук. Значительная часть институтов новой Академии была создана на базе соответствующих отделов Всесоюзного института экспериментальной медицины. Ленинградский филиал Института вошел в состав Академии в качестве самостоятельного учреждения под своим старым названием - Институт экспериментальной медицины (ИЭМ). При этом сохранилась его многопрофильная структура университетского типа, с комплексным подходом к решению фундаментальных проблем биологии, клинической медицины и здравоохранения.