Моногенные мутации

Предметом давнего научного интереса Отдела молекулярной генетики ИЭМ является болезнь Вильсона-Коновалова или гепатолентикулярная дегенерациия (ГЛД), передающаяся в поколениях по аутосомно-рецессивному типу наследования.

До недавнего времени исследования ГЛД на молекулярном уровне сводились почти исключительно к изучению структуры и функций церулоплазмина (ЦП) – медьсодержащего белка плазмы крови, который, как полагают, может участвовать в транспорте меди в организме. Считалось, что мутация при болезни Вильсона-Коновалова затрагивает ген, кодирующий ЦП, нарушая структуру белка так, что тот теряет способность связывать ионы меди. Первые научные работы в этом направлении начали проводиться в Лаборатории биохимической генетики в 1970-1972 гг. под руководством С.А. Нейфаха, сотрудники которого в 70-е – 80-е годы внесли немалый вклад в изучение структуры, функций и биосинтеза этого белка. Исследования успешно продолжались и в период, когда Отделом молекулярной генетики руководил В.С. Гайцхоки. Только за последние 3-4 года были получены важнейшие результаты о структурно-функциональных связях в молекуле ЦП, его способности принимать и отдавать ионы меди, взаимодействовать с другими белками. Эти исследования продолжают активно развиваться, привлекая интерес отечественных и зарубежных партнеров. Так, приоритетные данные о структуре апо-ЦП (т.е. белка, лишенного ионов металла) были получены В.Б. Васильевым и сотрудниками в содружестве с итальянскими и французскими коллегами. Совместно с ними ведутся и исследования ЦП, выделенного из плазмы крови пациентов с ГЛД.

В Отделе молекулярной генетики проводятся и исследования молекулярных механизмов нарушений метаболизма меди при генетических дефектах по типу ГЛД или синдрома Менкеса. В недавних работах Л.В. Пучковой и сотрудников были получены некоторые структурные и функциональные характеристики рецептора ЦП, локализованного на мембранах клеток различных тканей. Показано, что рецептор специфически и с высокой аффинностью связывает и интернализует ЦП.

Другим примером успешного изучения моногенных заболеваний являются проводимые в Отделе молекулярной генетики исследования семейной гиперхолестеринемии (СГ), начатые по инициативе В.С.Гайцхоки.

Моногенные наследственные формы заболеваний сердечно-сосудистой системы выделяются своей тяжестью среди прочих вариантов этой патологии. Сотрудникам Отдела удалось охарактеризовать 33 мутаций, вызывающих СГ в Санкт-Петербурге, из них 17 были новыми и специфичными только для славянской популяции. Другие мутации оказались специфичными для евреев-ашкенази.

К настоящему времени в нашей коллекции из 100 пробандов (генетически не связанных больных) с СГ диагноз может быть установлен методами ДНК-диагностики у 15% больных. В перспективе этого исследования – достижение 30-40%, то есть максимального уровня, доступного таким методам.

Работа, направленная на изучение болезней, вызванных моногенными мутациями, в настоящий момент поддержана шестью грантами РФФИ, грантом программы “Геном человека” и составляет основу программы российско-итальянского межакадемического научного сотрудничества “Метаболизм меди и медьсодержащие белки”.